Vía VEGF | Thermo Fisher Scientific

El VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) es una vía genética con un elevado nivel de conservación que ha evolucionado de sistemas simples a complejos. El papel evolutivo temprano del VEGF en los sistemas simples de invertebrados (Drosophila o mosca de la fruta), fue guiar el movimiento y la diseminación de las células sanguíneas para eliminar las células moribundas y elaborar una respuesta defensiva o inflamatoria a infecciones y heridas. Con el tiempo, el papel del VEGF, el PDGF (polipéptido alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas) y la familia relacionada de receptores de señalización aportaron funciones celulares más complejas y diversificadas en los sistemas de vertebrados; por ejemplo, el papel más especializado de la formación de vasos sanguíneos. La señalización VEGF es fundamental para los procesos de angiogénesis y crecimiento tumoral [1-3]. El VEGF es una glicoproteína homodimérica de unión a la heparina que actúa a través de las tirosina quinasas/VEGFR de los receptores específicos endoteliales (receptores del factor de crecimiento endotelial vascular); VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR/Flk1) y VEGFR3 (FLT4). La familia VEGF de factores de crecimiento contiene actualmente otros seis miembros conocidos, a saber, PLGF (factor de crecimiento de la placenta), VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD y homólogos de VEGF del virus Orf. Además de la de VEGFR, también se observa la expresión de Nrp1 (neuropilina-1) en las células endoteliales y funciona como un receptor específico de isoformas de VEGF. La alteración de los genes que codifican VEGF o cualquiera de los receptores de la familia VEGF, da lugar a la letalidad embrionaria debido al fracaso del desarrollo de los vasos sanguíneos [4].

La estimulación de VEGF afecta no solo a la señalización de las células endoteliales, sino también a las células tumorales con expresión de VEGFR. En respuesta a la estimulación de VEGF en las células endoteliales primarias, se activan o modifican varias moléculas de transducción de señales. Tras la dimerización del receptor y la autofosforilación, las moléculas de transducción de señales se activan directamente mediante la unión del receptor y entre las dianas primarias figuran principalmente PI3K (fosfatidilinositde-3 quinasa); PLC-Gamma (fosfolipasa-C-Gamma); GRB2 (proteína 2 de unión al receptor del factor de crecimiento); SOS (Son of Sevenless); y el dominio de homología Src que contiene proteínas SHC. La activación de PI3K da lugar a la acumulación de PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato) a través de la degradación de PIP2 (fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato), que a su vez participa en la focalización en la membrana y la fosforilación de Akt (homólogo murino del oncogén del timoma viral v-Akt)/PKB (proteína quinasa B) mediante la unión a su dominio con homología a pleckstrina (PH), y Akt se introduce en la señalización de Akt y regula la supervivencia de las células endoteliales. Estos eventos también son cruciales para la migración de las células endoteliales que induce VEGF, la proliferación celular y la reorganización de actina [5-7]. PLC-Gamma también se puede activar posteriormente a los VEGFR [8]. PLC-gamma fosforilado cataliza la hidrólisis de PIP2 para generar IP3 (inositol-1,4,5-trifosfato) y DAG (diacilglicerol), que se sabe que estimula la liberación de Ca²⁺ (calcio) en los depósitos internos y activa la PKC (proteína quinasa C), respectivamente. De hecho, el aumento de la liberación de Ca²⁺ en respuesta al VEGF es importante para la activación de eNOS (óxido nítrico sintasa endotelial) y regula la producción a corto plazo de óxido nítrico y prostaglandina (que incluye la prostaciclina/PGI2 y PGE2/prostaglandina-E2) [9]. Una vía importante desde los receptores hasta la activación de Ras implica la asociación directa de la proteína adaptadora GRB2 al receptor y la estimulación posterior de la proteína de intercambio de guanina-nucleótido SOS. Otra vía potencial es la que media la proteína adaptadora SHC. El VEGF estimula la fosforilación de SHC y favorece la formación de complejos SHC-GRB2. Todo ello da lugar a la activación de Ras, lo que induce la activación de la cascada Raf1 (v-Raf-1 de la leucemia murina viral oncogén homólogo 1)>MEK (MAPK/ERK quinasa)1/2>ERK (quinasas reguladas por señales extracelulares)1/2, que es crítica para la estimulación del crecimiento, posterior a la mayoría de los receptores de la proteína tirosina quinasa, incluida la activación del factor de transcripción, c-Fos [4]. Además, VEGF también es responsable de la inducción dependiente de PKC e independiente de Ras de la vía Raf1>MEK1/2>ERK1/2>cPLA2 (fosfolipasa A2 citosólica) en las células endoteliales. Estos mecanismos controlan en última instancia la vasopermeabilidad y la angiogénesis [10]. El VEGF no solo desempeña un papel esencial en el desarrollo normal y la diferenciación del sistema vascular, sino que también cumple una función clave en la angiogénesis patológica, como la angiogénesis tumoral. Por otro lado, las expresiones de los VEGFR suelen estar hiperreguladas en las células endoteliales asociadas al tumor, lo cual es coherente con las acciones primarias del VEGF como factor paracrino [10]. Por lo tanto, la vía de señalización del VEGF puede ser una diana importante para modular la respuesta inflamatoria, así como la angiogénesis, y presentar nuevas oportunidades para intervenir en graves enfermedades inflamatorias o autoinmunes.