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基因毒性杂质
新版药典对于基因毒性杂质的检测要求关注与ICH M7的一致性。遗传毒性杂质检测存在性质差异大，灵敏度需求高等难题，实验室需要配备多种分析技术设备，比如液相、液质、气质以及离子色谱等，基于赛默飞变色龙软件的分析平台，可以搭建一站式的网络版环境，控制相关检测设备，具有兼容性广、合规性好、操作便捷性高以及管理培训成本低等优点。
如何应对新版药典及分析挑战？
药物基因毒性杂质解决方案
以缬沙坦及雷尼替丁事件的罪魁祸首--N- 亚硝基二甲胺（NDMA）为例，有以下方案推荐。
一. 高分辨质谱方法
本方案充分利用Q Exactive 静电场轨道阱高分辨质谱保持高 分辨的情况下不损失定量灵敏度的特点，运用PRM( 平行反 应监测) 及SIM（选择离子监测）同时扫描来实现基因毒性 杂质的定量；再根据Q Exactive 系列质谱能够实现快速正负 切换的特点，方法采用正负切换进行扫描，从而达到一针同 时分析6 个基因毒性杂质。定量时分辨率均在35000 以上， 从而使方法的专属性极强，能够 有效排除基质或背景的干扰。 色谱柱：Hypersil Gold Phenyl 4.6 mm×100 mm，3.0 μm （P/N：25903-104630）
方法灵敏度如下所示：
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混标样品特征图谱如下图所示：
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从上图中可以看出建立的方法灵敏、快速和稳定，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N- 亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。
二. 三重四级杆液质联用仪方法
三重四极杆质谱TSQ Fortis 针对基因毒性物质10 个N- 亚硝基化合物建立稳定 灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化(ESI) 条件下即可进行有效检测分析， 试验结果优异，该方法稳定、快速、满足日常微量基因毒性物质N- 亚硝胺类化 合物的分析要求。
色谱柱：Hypersil Gold AQ 2.1 mm ×100 mm，1.9 μm（P/N：25002-102130）
方法灵敏度如下所示：
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混标样品特征图谱如下图所示：
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三. 气质联用仪+顶空自动进样器方法
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四. 三重四级杆气质联用仪方法
NDMA 和NDEA 的线性曲线（1-100 ng/mL 范围
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灵敏度测试溶液（5ng/mL）的色谱质谱图
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LOQ 为: NDMA 5 ppb NDMA 1.6 ppb（药品中）
线性：0.2-100 ppb NDMA > 99.9% NDEA > 99.9%
重复性：5 ppb 6 针 NDMA 2.74% NDEA 2.83%
回收率（5 ppb 加标）：80.3% - 110%
相关资源
药物中的杂质来源广泛，涉及到合成过程中的原料、中间体、试剂、溶剂、催化剂以及反应副产物等。新版药典要求进一步加强对各类杂质控制的研究，继续强化有关物质分离方法和色谱系统适用性要求的科学性，加强对杂质定量测定方法的研究。
有机杂质检测
无紫外吸收杂质检测 ——LC+CAD 方法
无紫外吸收物质是个困扰检测的难题，通用型示差折光检测器（RI）只可等度洗脱，灵敏度低。蒸发光散射检测器（ELSD）线性范围窄，灵敏度仍不足。赛默飞独有的电雾式检测器（CAD）则轻松解决这些难题。CAD 的优势如下：
高灵敏性：检测低至ng 级（柱上样量）
更一致的响应
• 响应与分子结构无关
• 当没有标准品时可做相对测量，例如杂质和降解物
宽动态范围：4 个数量级（ng-ug）
CAD 超灵敏检测无紫外吸收的大环内酯类抗菌素阿奇霉素
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极性化合物杂质检测（离子对试剂与MS 兼容解决方案） ——IC 电解再生膜抑制器技术+ LC-MS 法
5'- 鸟苷三磷酸三钠盐(GTP) 易溶于水极性大，色谱分离需要用到离子对试剂醋酸三乙胺缓冲液(TEAA) 。三乙胺在正离子模式响 应极强，极大的抑制待分析化合物的质谱响应；且其进到质谱中极易残留，会长期影响正离子化合物的检测灵敏度。另外，基于 阀切换的 2D-LC MS 方法，TEAA 离子对试剂和切割的目标杂质峰同时进入第二维色谱柱，由于极性大仍然无法进行有效的保留 和分离。此外三乙胺同样会残留在质谱前置两位六通阀及离子源，影响质谱检测灵敏度。 赛默飞离子色谱的电解再生膜抑制器技术可以为杂质鉴定过程中液相色谱流动相与质谱不兼容的问题提供一个全新的解决方案。 该技术相比2D-LC MS：可以更好的应对离子对试剂质谱不兼容及杂质在第二维同样不保留的分析挑战；一针进样可以分析所有 杂质，工作效率大大提高；方法开发更简便，仪器方法设置更简单，实验人员更易掌握。
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样品色谱图
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样品杂质的提取离子流图
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β-内酰胺类抗生素
新版药典将进一步加强对β-内酰胺类抗生素聚合物和有关物质检查方法的优化研究，赛默飞Vanquish UHPLC系列液相色谱可提供理想的药物检测解决方案。
阿莫西林是一种强极性含碱性基团的化合物，以低离子强度溶剂做流动相的反相分离无法为阿莫西林提供足够的保留和较好的峰形。赛默飞以高氯酸钠为流动相添加剂，Acclaim C18 色谱柱，用Vanquish UHPLC 对阿莫西林样品进行含量分析和纯度分析，取得比较理想的药物检测分析效果。
阿莫西林药物的纯度分析
相关资源
新版中国药典对于包括催化剂在内的元素杂质检测方法的进行了研究与修订，继续加强对各类杂质控制的研究，提高方法的准确性。对于已上市产品中元素杂质控制，将根据ICH Q3D增订元素杂质检测。ICHQ3D对于元素杂质的分类及毒性评估等做了详尽的阐述，对于不同分类的金属杂质又专门做了不同的风险评估等要求。
采用ICPMS法测定注射液中杂质元素
注射液在法规中限量低，每天摄入量要达到2L,对于部分重金属限量达到1微克每升，对分析仪器的灵敏度要求非常高。采用赛默飞iCAPRQ ICPMS针对注射液中杂质元素（ICHQ3D 1和2A类）的分析，各元素线性相关系数均大于0.999，精密度小于10%，加标回收率在80%-120%之间，检出限均低于法规的限量要求10倍以上，完全满足ICHQ3D的法规要求。
相关资源
残留溶剂检测
针对ICH Q3C在中国药典四部药用辅料的转化，根据对人体健康的潜在危害，分为应避免使用的1类溶剂5种，限制使用的2类溶剂31种和低潜在毒性的3类溶剂27种，并给出每种溶剂的暴露限度，为药用辅料的溶剂残留制定标准。
赛默飞Trace 1610系列气相色谱仪配备Triplus 500 顶空进样器，全方位提升分析效率。结合具高分离性能的赛默飞Trace GOLD气相色谱柱，显著地缩短总运行时间，并保证合规性。这种全新高通量、经济的 HS-GC-FID残留溶剂测定方法是提高实验室分析效率的关键。
基因毒性杂质
新版药典对于基因毒性杂质的检测要求关注与ICH M7的一致性。遗传毒性杂质检测存在性质差异大，灵敏度需求高等难题，实验室需要配备多种分析技术设备，比如液相、液质、气质以及离子色谱等，基于赛默飞变色龙软件的分析平台，可以搭建一站式的网络版环境，控制相关检测设备，具有兼容性广、合规性好、操作便捷性高以及管理培训成本低等优点。
如何应对新版药典及分析挑战？
药物基因毒性杂质解决方案
以缬沙坦及雷尼替丁事件的罪魁祸首--N- 亚硝基二甲胺（NDMA）为例，有以下方案推荐。
一. 高分辨质谱方法
本方案充分利用Q Exactive 静电场轨道阱高分辨质谱保持高 分辨的情况下不损失定量灵敏度的特点，运用PRM( 平行反 应监测) 及SIM（选择离子监测）同时扫描来实现基因毒性 杂质的定量；再根据Q Exactive 系列质谱能够实现快速正负 切换的特点，方法采用正负切换进行扫描，从而达到一针同 时分析6 个基因毒性杂质。定量时分辨率均在35000 以上， 从而使方法的专属性极强，能够 有效排除基质或背景的干扰。 色谱柱：Hypersil Gold Phenyl 4.6 mm×100 mm，3.0 μm （P/N：25903-104630）
方法灵敏度如下所示：
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混标样品特征图谱如下图所示：
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从上图中可以看出建立的方法灵敏、快速和稳定，色谱峰形良好，同时具备优异的重现性，可以满足药品中日常分析N- 亚硝基类基因毒性杂质的检测要求。
二. 三重四级杆液质联用仪方法
三重四极杆质谱TSQ Fortis 针对基因毒性物质10 个N- 亚硝基化合物建立稳定 灵敏的分析方法。该方法在电喷雾离子化(ESI) 条件下即可进行有效检测分析， 试验结果优异，该方法稳定、快速、满足日常微量基因毒性物质N- 亚硝胺类化 合物的分析要求。
色谱柱：Hypersil Gold AQ 2.1 mm ×100 mm，1.9 μm（P/N：25002-102130）
方法灵敏度如下所示：
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混标样品特征图谱如下图所示：
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三. 气质联用仪+顶空自动进样器方法
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四. 三重四级杆气质联用仪方法
NDMA 和NDEA 的线性曲线（1-100 ng/mL 范围
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灵敏度测试溶液（5ng/mL）的色谱质谱图
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LOQ 为: NDMA 5 ppb NDMA 1.6 ppb（药品中）
线性：0.2-100 ppb NDMA > 99.9% NDEA > 99.9%
重复性：5 ppb 6 针 NDMA 2.74% NDEA 2.83%
回收率（5 ppb 加标）：80.3% - 110%
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药物中的杂质来源广泛，涉及到合成过程中的原料、中间体、试剂、溶剂、催化剂以及反应副产物等。新版药典要求进一步加强对各类杂质控制的研究，继续强化有关物质分离方法和色谱系统适用性要求的科学性，加强对杂质定量测定方法的研究。
有机杂质检测
无紫外吸收杂质检测 ——LC+CAD 方法
无紫外吸收物质是个困扰检测的难题，通用型示差折光检测器（RI）只可等度洗脱，灵敏度低。蒸发光散射检测器（ELSD）线性范围窄，灵敏度仍不足。赛默飞独有的电雾式检测器（CAD）则轻松解决这些难题。CAD 的优势如下：
高灵敏性：检测低至ng 级（柱上样量）
更一致的响应
• 响应与分子结构无关
• 当没有标准品时可做相对测量，例如杂质和降解物
宽动态范围：4 个数量级（ng-ug）
CAD 超灵敏检测无紫外吸收的大环内酯类抗菌素阿奇霉素
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极性化合物杂质检测（离子对试剂与MS 兼容解决方案） ——IC 电解再生膜抑制器技术+ LC-MS 法
5'- 鸟苷三磷酸三钠盐(GTP) 易溶于水极性大，色谱分离需要用到离子对试剂醋酸三乙胺缓冲液(TEAA) 。三乙胺在正离子模式响 应极强，极大的抑制待分析化合物的质谱响应；且其进到质谱中极易残留，会长期影响正离子化合物的检测灵敏度。另外，基于 阀切换的 2D-LC MS 方法，TEAA 离子对试剂和切割的目标杂质峰同时进入第二维色谱柱，由于极性大仍然无法进行有效的保留 和分离。此外三乙胺同样会残留在质谱前置两位六通阀及离子源，影响质谱检测灵敏度。 赛默飞离子色谱的电解再生膜抑制器技术可以为杂质鉴定过程中液相色谱流动相与质谱不兼容的问题提供一个全新的解决方案。 该技术相比2D-LC MS：可以更好的应对离子对试剂质谱不兼容及杂质在第二维同样不保留的分析挑战；一针进样可以分析所有 杂质，工作效率大大提高；方法开发更简便，仪器方法设置更简单，实验人员更易掌握。
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样品杂质的提取离子流图
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β-内酰胺类抗生素
新版药典将进一步加强对β-内酰胺类抗生素聚合物和有关物质检查方法的优化研究，赛默飞Vanquish UHPLC系列液相色谱可提供理想的药物检测解决方案。
阿莫西林是一种强极性含碱性基团的化合物，以低离子强度溶剂做流动相的反相分离无法为阿莫西林提供足够的保留和较好的峰形。赛默飞以高氯酸钠为流动相添加剂，Acclaim C18 色谱柱，用Vanquish UHPLC 对阿莫西林样品进行含量分析和纯度分析，取得比较理想的药物检测分析效果。
阿莫西林药物的纯度分析
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新版中国药典对于包括催化剂在内的元素杂质检测方法的进行了研究与修订，继续加强对各类杂质控制的研究，提高方法的准确性。对于已上市产品中元素杂质控制，将根据ICH Q3D增订元素杂质检测。ICHQ3D对于元素杂质的分类及毒性评估等做了详尽的阐述，对于不同分类的金属杂质又专门做了不同的风险评估等要求。
采用ICPMS法测定注射液中杂质元素
注射液在法规中限量低，每天摄入量要达到2L,对于部分重金属限量达到1微克每升，对分析仪器的灵敏度要求非常高。采用赛默飞iCAPRQ ICPMS针对注射液中杂质元素（ICHQ3D 1和2A类）的分析，各元素线性相关系数均大于0.999，精密度小于10%，加标回收率在80%-120%之间，检出限均低于法规的限量要求10倍以上，完全满足ICHQ3D的法规要求。
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残留溶剂检测
针对ICH Q3C在中国药典四部药用辅料的转化，根据对人体健康的潜在危害，分为应避免使用的1类溶剂5种，限制使用的2类溶剂31种和低潜在毒性的3类溶剂27种，并给出每种溶剂的暴露限度，为药用辅料的溶剂残留制定标准。
赛默飞Trace 1610系列气相色谱仪配备Triplus 500 顶空进样器，全方位提升分析效率。结合具高分离性能的赛默飞Trace GOLD气相色谱柱，显著地缩短总运行时间，并保证合规性。这种全新高通量、经济的 HS-GC-FID残留溶剂测定方法是提高实验室分析效率的关键。
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