혈관 내피 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)는 단순 시스템에서 복잡한 시스템으로 진화해 온 고도로 보존된 유전 경로입니다. 단순한 무척추동물 시스템(초파리 또는 과일 파리)에서 VEGF의 초기 진화적 역할은 혈액 세포의 이동과 확산을 안내하여 죽어가는 세포를 제거하고 감염과 상처에 대한 방어적 또는 염증 반응을 일으키는 것이었습니다. 시간이 지남에 따라 VEGF, 혈소판 유래 성장 인자-알파 폴리펩티드(Platelet-Derived Growth Factor-Alpha Polypeptide, PDGF) 및 신호 전달 수용체군은 척추동물 시스템에서 더 복잡하고 다양한 세포 기능을 제공합니다. 예를 들어, 혈관 형성이라는 보다 전문화된 역할을 하게 되었습니다. VEGF 신호 전달은 혈관 신생 및 종양 성장 과정에 매우 중요합니다[1~3]. VEGF는 내피 특이적 수용체 티로신 키나아제/VEGFR(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), 즉 VEGFR1(FLT1), VEGFR2(KDR/Flk1), VEGFR3(FLT4)을 통해 작용하는 헤파린 결합 동질 이합체 당단백질입니다. VEGF 성장 인자군에는 현재 알려진 여섯 가지 성장 인자, 즉 PLGF(Placenta Growth Factor, 태반 성장 인자), VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD 및 바이러스성 VEGF 동족체가 포함됩니다. VEGFR 외에도 Nrp1(Neuropilin-1)은 내피세포에서도 발현되며 VEGF에 대한 동형 특이적 수용체로 기능합니다. VEGF 또는 VEGF군의 수용체를 암호화하는 유전자가 파괴되면 혈관 발달의 실패로 인해 배아 치사율이 높아집니다[4].

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VEGF 자극은 내피세포 신호뿐 아니라 VEGFR을 발현하는 종양 세포에도 영향을 미칩니다. 다수의 신호 전달 분자는 일차 내피세포에서 VEGF 자극에 반응하여 활성화 또는 수정됩니다. 수용체 이합체화 및 자가 인산화 후 신호 전달 분자는 수용체 결합에 의해 직접 활성화되며, 주요 표적에는 주로 PI3K(Phosphatidylinositde-3 Kinase), PLC-Gamma(Phospholipase-C-Gamma), GRB2(Growth Factor Receptor-Bound Protein-2), SOS(Son of Sevenless), SHC 단백질을 포함하는 Src 상동 도메인 등이 있습니다. PI3K가 활성화되면 PIP2(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate) 분해를 통해 PIP3(Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate)이 축적되고, 이는 다시 플렉스트린 상동(pleckstrin homology, PH) 도메인에 결합하여 Akt(v-Akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog)/PKB(Protein Kinase-B)의 막 표적화와 인산화를 매개하여 Akt 신호 전달에 들어가 내피세포 생존을 조절합니다. 이러한 이벤트는 VEGF 유도 내피세포 이동, 세포 증식 및 액틴 재조직화에도 필수적입니다[5~7]. PLC-Gamma는 VEGFR 다운스트림에서도 활성화될 수 있습니다[8]. 인산화된 PLC-Gamma는 PIP2의 가수분해를 촉매하여 IP3(Inositol-1,4,5-trisphosphate)와 DAG(Diacylglycerol)를 생성하며, 이는 각각 내부 저장고에서 Ca2+(칼슘)의 방출을 자극하고 PKC(Protein Kinase-C)를 활성화하는 것으로 알려져 있습니다. 실제로 VEGF에 반응하여 증가한 Ca2+ 방출은 eNOS(Endothelial Nitric Oxide Synthase) 활성화에 중요하며 산화질소 및 프로스타글란딘(Prostacyclin/PGI2 및 PGE2/Prostaglandin-E2 포함)의 단기 생산을 조절합니다[9]. 수용체에서 Ras 활성화까지의 주요 경로는 어댑터 단백질 GRB2와 수용체에 직접 결합한 후 구아닌-뉴클레오티드 교환 단백질 SOS를 자극하는 것입니다. 또 다른 잠재적 경로는 어댑터 단백질 SHC에 의해 매개됩니다. VEGF는 SHC 인산화를 촉진하고 SHC-GRB2 복합체의 형성을 촉진합니다. 이로 인해 Ras 활성화가 초래되어 전사 인자 c-Fos의 활성화를 포함하여 대부분의 단백질 티로신 키나아제 수용체의 다운스트림에서 성장 자극에 중요한 Raf1(v-Raf1 Murine Leukemia Viral Oncogene Homolog-1)>MEK(MAPK/ERK Kinase, MAPK/ERK Kinase)1/2>ERK(Extracellular Signal-Regulated Kinase)1/2 연쇄반응의 활성화로 이어질 수 있습니다 [4]. 또한 VEGF는 내피세포에서 Raf1>MEK1/2>ERK1/2>cPLA2 (Cytosolic Phospholipase-A2) 경로의 PKC 의존적 및 Ras 독립적 유도를 유발합니다. 이러한 기전은 궁극적으로 혈관 투과성과 혈관 신생을 제어합니다[10]. VEGF는 혈관계의 정상적인 발달 및 분화에 필수적인 역할을 할 뿐만 아니라, 종양 혈관 신생과 같은 병적 혈관 신생에도 중요한 역할을 합니다. 반면에 VEGFR의 발현은 일반적으로 종양 관련 내피세포에서 상향 조절되며, 이는 파라크린 인자로 VEGF의 주요 작용과 일치합니다[10]. 따라서 VEGF 신호 전달 경로는 혈관 신생뿐만 아니라 염증 반응을 조절하는 중요한 표적이 될 수 있으며 심각한 염증성 또는 자가면역 질환에 개입할 새로운 기회를 제공할 수 있습니다.

경로

VEGF군 리간드 및 수용체 상호 작용

핵심

Pathway key
참고문헌
  1. Lohela M, Bry M, Tammela T, et al. (2009) VEGFs and receptors involved in angiogenesis versus lymphangiogenesis. Curr Opin Cell Biol 21(2):154-65.
  2. Hicklin DJ, Ellis LM (2005) Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 23(5):1011-27.
  3. Tammela T, Enholm B, Alitalo K, et al. (2005) The biology of vascular endothelial growth factors. Cardiovasc Res 65(3):550-63.
  4. Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, et al. (2006) VEGF receptor signalling - in control of vascular function.  Nat Rev Mol Cell Biol 7(5):359-71.
  5. Cross MJ, Dixelius J, Matsumoto T, et al. (2003) VEGF-receptor signal transduction. Trends Biochem Sci 28(9):488-94.
  6. Claesson-Welsh L (2003) Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors. Biochem Soc Trans 31(Pt 1):20-4.
  7. Hofer E, Schweighofer B (2007) Signal transduction induced in endothelial cells by growth factor receptors involved in angiogenesis. Thromb Haemost 97(3):355-63.
  8. Athar M, Back JH, Kopelovich L, et al. (2009) Multiple molecular targets of resveratrol: Anti-carcinogenic mechanisms. Arch Biochem Biophys 486(2):95-102.
  9. Bates DO (2010) Vascular endothelial growth factors and vascular permeability. Cardiovasc Res 87(2):262-71.
  10. Shibuya M (2008) Vascular endothelial growth factor-dependent and -independent regulation of angiogenesis. BMB Rep 41(4):278-86.

For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.