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纈沙坦危機引發的品質關注
2018年7月，美國食品藥品監督管理局（FDA）警告指稱 - 纈沙坦(Valsartan)，一種用於治療高血壓和心臟衰竭被稱為血管張力素II型受體拮抗劑（ARB）的血壓藥物，其中部分批次存在不可接受量的N-亞硝基二甲胺（NDMA），一種潛在的人類致癌化合物。FDA宣布召回數種含有這種有效成分（active principle ingredient, API）的藥品。 自那時以來，沙坦類（Sartan）藥物的API中出現了更多的遺傳毒性雜質，此類藥物產品中的許多藥物已被40多家主要製造商自願召回，其中大部分來自印度和中國。
FDA估計約有300萬美國人服用纈沙坦來控制血壓或保護自己的心臟，而最近的召回影響了美國一半以上這種藥物的供應。
纈沙坦藥物最初以Diovan的商標引入，並於1996年獲得美國FDA批准。2012年專利到期後，學名藥生產商開始生產和分銷該藥物，形成今天中國和印度主導了美國ARB學名藥市場的局勢。
通過使用二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑來提高產率和降低成本的製程調整似乎是產生亞硝胺化合物的副反應（在特定條件下）的原因。 但是，污染也可能是由於材料（例如溶劑）的重複使用而造成的。 實際上，在FDA調查之後，已經概述了一些包括雜質控制、變更控制和交叉污染等製造違規行為。
品質問題對於學名藥來說會引起更多關注，因為它們代表了大多數的藥物消費 ，因此對於公眾健康更可能產生重大的衝擊。
氣相層析與質譜的聯用替常規檢測藥物成分和最終產品中的亞硝胺雜質提供了一種有效的分析方法。 NDMA和NDEA（N-亞硝基二乙胺）是在不同的ARB類藥物中最初被發現的雜質，而目前被監測的亞硝胺雜質的清單正在逐步穩定增長中。
近期歐盟委員會修訂了5種沙坦類 API的專論，規定製造商有義務修改製程並發展適當的控制策略，以確保最終產品中不會出現NDMA和NDEA。 為了使製造商能夠對其製程進行必要的更改，主管當局已同意過渡期為兩年，並且在專論的測試部分中對這些雜質的含量提出了嚴格的臨時限制。 在此期間之後，公司必須證明他們的沙坦類產品無法定量出含有亞硝胺。
因此，製造商必須測試每個生產批次中的亞硝胺雜質。
FDA正在為製造商和監管機構維護最新的官方測試方法。 幾個月前發布的最新方法中包含結合了Headspace-GC-MS / MS的方法及結合直接進樣的GC-MS / MS方法，以同時檢測和定量ARB的API和成品藥品中多達5種的亞硝胺雜質。
如近期的應用說明AN21922中所示，賽默飛世爾科技通過提供功能強大且高度靈敏的分析解決方案來對沙坦類產品進行常規測試，積極地為實驗室提供支援。 Thermo Scientific™TSQ 9000™三段四極桿GC-MS / MS與新型Thermo Scientific™TriPlus™500 GC頂空自動進樣器結合使用，或與直接液體進樣一起使用，超出了官方方法所要求的靈敏度水平，是當今在印度一些重要的製藥實驗室中的首選解決方案，用來確保其產品的安全性。我們提供了可以產生最大效能的配置，該配置在同一氣相層析上結合了頂空和液體注入功能，並為QC測試實驗室提供了靈敏度、靈活性和所需的產能。 TSQ 9000引入的價值在於獨特的NeverVent™技術可以最大限度地延長維護期間的儀器正常運行時間並確保所需的樣品通量。對於儀器控制和數據處理的部分，Thermo Scientific™Chromeleon™層析數據系統（CDS）可以滿足製藥行業要求的所有法規和GMP要求。
FDA的科學家已經開發出新穎且精密的測試方法，這些方法專門用於檢測其他新出現的亞硝胺雜質，包括近期被召回的87批氯沙坦鉀片中的N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）。 FDA發布了一個LC-HRMS方法，使用Thermo Scientific™Q Exactive™四極桿軌道離子阱混合質譜儀或Q Exactive™HF-X四極桿軌道離子阱質譜儀能夠通過監測準確的質子化或去質子化的雜質離子或其片段的m / z值來進行高靈敏度偵測。
第三屆年度元素和遺傳毒性雜質研討會（於本文撰寫時）即將在印度海德拉巴舉行。 研討會旨在更好地了解污染的原因，及如何早期發現並最終在可接受的範圍內更好地控制雜質。全球領先的專家聚集在一起，關注在更新及發展與雜質相關的挑戰和突破，以解決現在出現的問題以及將來如何避免該問題。