False-colored microscopic image of worms

一个科学家如何设计蛋白质来开发新疗法

Shujun Yuan

Shujun Yuan博士
分子和蛋白质科学副主任
Five Prime Therapeutics, Inc.

正如《实验室生活》所说:

Shujun Yuan 小时候跟父亲在一起

我在中国西南部的一个小镇长大,我的许多课余时间都是在父亲工作的医院度过的。医生对患者的救治鼓舞了我,我计划去上医学院,直到有一天父亲问我,"你是愿意遵循规程并开有可用药物的处方?还是你更愿意研究潜在机制并开发新药来治愈不治之症?"我发现后者更有吸引力,于是决定考取清华大学的生物科学&生物技术专业,而后我便在这里就读本科。

我在清华学习时,沉浸在现代生物科学的世界中。我对蛋白质结构如何决定生物功能非常着迷,于是我加入了波士顿大学结构生物学家 Christopher Akey 博士的实验室,继续攻读博士学位。我仍然记得那一天,在经历了无数个在黑暗的电镜室中收集图像的日夜后,我为人凋亡体(一种内源性凋亡途径的核心蛋白质复合物)的第一张螺旋分辨率图建立一个伪原子模型。我们第一次“看到”Apaf-1 蛋白如何改变其构象,从一个紧凑的抑制性单体变成一个可寡聚、结合和激活下游引发剂 caspase-9 的延伸结构。这个结构可解释癌症和生化致突变研究中自然发生的突变,就像把拼图拼在一起一样,这是我从小就寻找的潜在机制。但是,如何将我所学的知识运用到新药开发之中?

膜蛋白占目前药物靶标的60%以上;我决定加入 Bob Stroud 博士在 UCSF 的实验室,研究这些棘手的靶标。膜蛋白面临的一个主要挑战是难以大量、均一和稳定地进行表达和纯化。在 Stroud 实验室,我们优化表达和纯化,并产生性能良好的完整膜蛋白,包括转运蛋白、受体和通道,其中一些是我们行业合作者的药物靶标。我参加了拜耳的一个合作项目,并开始学习药物发现过程,这也让我最终加入了拜耳的生物制药研究部门。

在拜耳,我利用丰富的结构信息来设计和构造蛋白质,以促进疗法的发现和优化,包括传统抗体、双特异性抗体、Ab 融合和细胞因子融合。作为项目负责人,我获得药物发现的第一手经验,从靶标确认到潜在药物的发现和优化,我都积极地参与了。在拜耳,这是一次有趣且让我受益匪浅的经历。我研究的一些新型生物分子已从研究阶段进入了开发阶段,离患者越来越近。

我清楚地认识到,将合理设计和高通量(HTP)方法相结合,可在药物发现中发挥强大的作用,促进靶标发现和新治疗药物的产生。我于2017年加入Five Prime Therapeutics。作为分子和蛋白质科学副主任,我负责监督数以千计的细胞外人源蛋白的生产,以支持专利筛选。通过整合自动化平台和大数据分析,我们可以在数周内完成从蛋白生产到筛选的整个过程,并快速确定新的靶标和途径。我的团队进一步利用内部自动化能力,引入新技术,并提高蛋白工程、克隆、表达和纯化的通量,以更快、更一致的方式提供优化的蛋白试剂和生物制剂。我们正在深入开发新的癌症疗法,我希望有一天能治愈不治之症。

Share
 

仅供科研使用,不可用于诊断目的。