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精准分型——蛋白基因组：让癌症分型更精准
整合基因组、转录组、蛋白质组，在蛋白质及后修饰层面对癌症分型，为个性化治疗提供新思路
在个性化医疗越来越被重视的大背景下，粗分型下的疾病治疗方案面临疾病分析视角的局限性，结果导致传统流水线式治疗模式被患者诟病，巨量的过度治疗或无效治疗也大量耗费公共医疗资源。所以，对疾病精准分型，从分子层面给出更精准信息变得非常急迫。
科学家在基因组和蛋白质组层面对肿瘤样本进行大 规模分析，获得大数据，挖掘癌症机理，实现精准 医学（Cell, 2015,163: 202; Nature, 2016, 534: 55; Cell, 2016, 166:755.）。随之而来的新名词—— 蛋 白基因组学（Proteogenomics），即通过基因组学、 转录组学和蛋白质组学的整合，在蛋白质水平上发 现与验证肿瘤相关基因突变、表达量变化、所调控 的下游分子等。
蛋白组学助力早期肝细胞癌精准分型
研究人员运用蛋白质组学和磷酸蛋白质组学等技术，针对110 个与乙型肝炎病毒感染相关的临床早期肝细胞癌的成对肿瘤和非肿瘤组织进行分析。定量蛋白质组学数据突出了早期肝细胞癌的异质性：将该队列分层为亚型S-I，S-II 和S-III，每种亚型具有不同的临床结果。
通过蛋白质组学和磷酸化修饰组学对HBV 相关的早期HCC 中的特征蛋白和磷酸化信号通路进行研究分析，结果显示，在糖酵解、TGFβ 信号、integrin and Rho GTPases 等信号通路中， 多个关键蛋白的磷酸化水平显著上调，暗示磷酸化修饰的调控在早期肝癌进程中的重要作用。
接下来，在S-III 亚型的蛋白质组数据里发现，胆固醇代谢通路发生了重编程。负责将胆固醇转变成胆固醇酯储存的甾醇O- 酰基转移酶（Sterol O-Acyltransferase 1，SOAT1）其表达水平与肝癌患者较差的预后密切正相关。SOAT1 的一种小分子抑制剂阿伐麦布（Avasimibe）在肝癌患者的人源肿瘤异种移植(PDX) 模型上表现出良好的抗肿瘤效果，从而以实验表明阿伐麦布有望成为治疗预后较差肝细胞癌患者的靶向治疗药物。
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参考文献
- Kinome-wide Decoding of Network-Attacking Mutations Rewiring Cancer Signaling (Cell, 2015, 163: 202)（激酶组蛋白基因组分析）
- Proteogenomics connects somatic mutations to signalling in breast cancer (Nature, 2016, 534: 55)（乳腺癌蛋白基因组分析）
- Integrated Proteogenomic Characterization of Human High-Grade Serous Ovarian Cancer (Cell, 2016, 166: 755)（卵巢癌蛋白基因组分析）
- Proteogenomics: Integrating Proteomics and Genomics to Unlock Biological Function
基因突变与可变剪切的验证
通过乳腺癌蛋白基因组学分析发现，在肿瘤样本中发现的近十万种SNP突变和数十万种可变剪切，分别只有4.1%和0.28%表达成蛋白质，与生命活动和疾病直接相关。
蛋白质组层面验证乳腺癌样本中SNP突变和可变剪切的表达（Nature, 2016, 534: 55）
蛋白质组分型
蛋白质表达与否、表达量，与基因组、转录组层面的信息并不一致，存在一定的差异。因此，蛋白基因组分析对差异表达蛋白质聚类，在蛋白质组层面实现对癌症重新分型，为个性化用药与治疗提供新的指导。
蛋白质组层面将卵巢癌分为5种亚型（Cell, 2016, 166: 755）
磷酸化组分型
翻译后修饰，特别是磷酸化修饰与肿瘤密切相关。磷酸化发生与否、量的变化，与蛋白质的变化并不一致。因此，通过对磷酸化修饰的差异进行聚类，进一步在磷酸化组层面实现对癌症重新分型。乳腺癌磷酸化组分型结果与基因组、转录组层面的分型完全不一致，与蛋白质组层面的分型也有差异，为个性化用药与治疗提供新的指导。
磷酸化组层面将乳腺癌分为4种亚型（与PAM50基因分型、RPPA转录分型差异较大）（Nature, 2016, 534: 55）
预后判断
蛋白基因组分析还可用于判断癌症病人的预后。结果表明，某些信号通路中的蛋白质磷酸化变化与卵巢癌病人的生存期密切相关（高p值），而蛋白、转录和基因层面的变化与生存期的相关性逐级降低。
随着蛋白基因组加入癌症登月计划，更多肿瘤的蛋白质组分析和大规模临床试验即将开展，蛋白基因组将在肿瘤的精准分型和治疗中发挥越来越重要的作用。
信号通路中的磷酸化变化与卵巢癌生存期相关性高（Cell, 2016, 166: 755）
精确分型典型应用
乳腺癌的蛋白质组与磷酸化组全新分型：
癌症的分子分型主要通过基因，但是基因与生命活动的最终执行者蛋白质之间存在较大差异。蛋白质组直接检测基因产物及翻译后修饰，为基因组数据提供验证与解读。TCGA与CPTAC合作，对乳腺癌样本进行定量蛋白质组分析，对差异表达蛋白质聚类：在蛋白质组层面将乳腺癌分为3种新亚型，在磷酸化组层面将乳腺癌分为4种新亚型。这些亚型与基因和转录层面的分型有所差异，为个性化用药与治疗提供新的指导。
Proteogenomics connects somatic mutations to signalling in breast cancer (Nature, 2016, 534: 55)
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内容简介：
- 多组学整合背景介绍
- 多组学整合研究最新进展
- 赛默飞蛋白质组学软件(Proteome Discoverer)和代谢组学软件(Compound Discoverer)介绍
- 多组学整合软件——Protein Center和Thermofisher Cloud介绍