蛋白基因组学

精准分型 ── 蛋白基因组

基因检测是目前癌症精准分型与精准用药的主要方法，但是基因与生命活动的最终执行者——蛋白质之间仍然存在较大差异，难以直接反映生命变化。蛋白质组学直接检测基因产物、呈现翻译后修饰与可变剪切，为基因组数据提供验证与解读。

TCGA 与CPTAC 合作即分别在基因组和蛋白质组层面对肿瘤样本进行大规模分析，获得大数据，挖掘癌症机理，实现精准医学（Cell, 2015,163: 202; Nature, 2016, 534: 55; Cell, 2016, 166:755.）。随之而来的新名词—— 蛋白基因组学(Proteogenomics)，即通过基因组学、转录组学和蛋白质组学的整合，在蛋白质水平上发现与验证肿瘤相关基因突变、表达量变化、所调控的下游分子等（图1）。

蛋白基因组学从蛋白质层面验证肿瘤相关的基因突变、可变剪切，检测表达量变化、翻译后修饰，发现上下游调控分子。更重要的是，能够在蛋白质组与修饰组的层面对肿瘤分型，为预后判断、个性化精准医疗提供新的指导。

基因突变与可变剪切的验证

通过乳腺癌蛋白基因组学分析发现，在肿瘤样本中发现的近十万种SNP 突变和数十万种可变剪切，分别只有4.1% 和0.28% 表达成蛋白质，与生命活动和疾病直接相关（图2）。

蛋白质组分型

蛋白质表达与否、表达量，与基因组、转录组层面的信息并不一致，存在一定的差异。因此，蛋白基因组分析对差异表达蛋白质聚类，在蛋白质组层面实现对癌症重新分型，为个性化用药与治疗提供新的指导（图3）。

磷酸化组分型

翻译后修饰，特别是磷酸化修饰与肿瘤密切相关。磷酸化发生与否、量的变化，与蛋白质的变化并不一致。因此，通过对磷酸化修饰的差异进行聚类，进一步在磷酸化组层面实现对癌症重新分型。乳腺癌磷酸化组分型结果与基因组、转录组层面的分型完全不一致，与蛋白质组层面的分型也有差异，为个性化用药与治疗提供新的指导（图4）。

预后判断

蛋白基因组分析还可用于判断癌症病人的预后。结果表明，某些信号通路中的蛋白质磷酸化变化与卵巢癌病人的生存期密切相关（高p 值），而蛋白、转录和基因层面的变化与生存期的相关性逐级降低（图5）。

随着蛋白基因组加入癌症登月计划，更多肿瘤的蛋白质组分析和大规模临床试验即将开展，蛋白基因组将在肿瘤的精准分型和治疗中发挥越来越重要的作用。