研究內容

醫藥產品中的重金屬雜質備受關注，這不僅是因為某些污染物的固有毒性，但也由於不利的污染物可能對藥物穩定性和保質期產生的影響。製藥工業中可能導入重金屬元素之途徑如：原料藥生產過程中使用的金屬催化劑、動植物原材料、輔助料劑、藥品包裝與藥品間重金屬元素轉移與製藥生產設備等。美國藥典(USP)通則<231>，於1905年引入，是一種涉及共沉澱的比色測試十種硫化物形成元素和視覺顏色對比濃度10 ppm鉛標準。測試由人為之視覺判斷重金屬硫化物之色差，主觀因素影響甚鉅 (非特異性)。因此美國、日本和歐盟三方藥典機構已通過三個新的檢測通則，<232>、<233>與<2232>強化重金屬元素的毒性與其暴露程度。

  • <232>章元素雜質1 – 限值；定義的最大限制。醫藥產品中的十五種元素如下表：
232 element
  • 第<233>章元素雜質2 – 程序（建議檢驗設備選擇）；定義測試如何。對於這些元素應該執行。其執行方式包含分析方法確校的執行，包含了標準曲線的範圍、添加標準品及重複性測試等等。
  • 第<2232>章元素雜質3 – 膳食補充劑中的汙染元素 (Pb, Cd, Hg, As) 限定。


儀器與方法

儀器：

iCAP RQ (ICP-MS)

藥品項目：

藥物A：植物治療（草藥）藥物
藥物B：血管藥物
藥物C：抗焦慮藥

 

Thermo Scientific iCAP RQ ICP-MS

樣品處理：

將每種藥物的樣品(0.5 g)稱重到15ml一次性玻璃小瓶中。對於藥物A和B，每管加入3 ml HNO3。對於藥物C，2 ml HNO3 和向每個小瓶中加入 1 ml H2SO4。根據USP<233>中定義的重複性要求，每種材料製備了六種單獨的製劑。將樣品瓶轉移到微波消解系統中，然後將其關閉，用40 bar的氮氣加壓，並啟動下表中的微波消化程序。推薦使用高壓消解，因為使用較低的溫度可以最大限度地減少揮發性元素的損失。使用與樣品相同的稀釋劑製備的校準溶液，使用外部校準方法測量樣品。校準溶液包含USP<232>中口服每日劑量PDE（以μg·g-1為單位）下列出的所有元素。應用內標，分別使用5、10和10 μg·L-1的Ga、In和Tl內標（通過配件直接添加)。

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結果

1.  標準曲線:

USP<232>內四大危害性金屬線性結果如上所示：（範圍:0.5J~2.0J），對於所有USP<232>定義的元素，通常獲得單位數μg·g-1儀器偵測極限(LOD)。1.2% HNO3和0.5%HCl的的背景等效濃度(BEC)還計算了HCl校準溶液。低於μg·g-1偵測極限(LOD)突顯了iCAP RQ ICP-MS對USP<232>所需元素的單模式He- KED分析的出色檢測能力。

 

*標準曲線製備：需考慮到樣品稀釋倍數後的濃度，以此次實驗Pb為例，於class1中規範值所計算J值為 ug·g-1(ppm)，但樣品稀釋500倍後，標準曲線J濃度則為ng·g-1(ppb)。

另外針對USP<233>的微量金屬分析方法確校中的回收率與重複性測試，重複性測試介於0.7~1.9% 皆符合規範的小於2%，而在藥品基質上添加1J濃度的標準品回收率皆小於20%，實際iCAP RQ ICP-MS結果顯示無論在標準品或含有多重基質干擾下皆表現出色性能，數據呈現如下：

 

參考資料

  1. Thermo Fisher: AN43325-EN 1217
  2. General Chapter <232> Elemental Impurities - Limits, United States Pharmacopeia.
  3. General Chapter <233> Elemental Impurities - Procedure, United States Pharmacopeia.
  4. 4.21CFR11 2017, Food and Drug Administration
     

延伸閱讀

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