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那討厭的NDMA再次引起了問題，這次是換雷尼替丁(Ranitidine)嗎?
不久之前，纈沙坦 (Valsartan) 製造商開始擔心是否需要對他們的藥物產品進行亞硝胺的即時風險評估的需求。
2018年的夏季，不僅是天氣變熱，在中國生產的纈沙坦原料藥 (Valsartan API) 中檢測到N-亞硝基二甲胺 (NDMA) 的話題也熱烈地被關注 (由於纈沙坦危機而引起的品質關注)。
由於主要監管機構 (歐洲藥品管理局EMA和美國食品藥品監督管理局FDA)先前進行的調查確定NDMA可能導致癌症，因此開始召回大批的藥品。
讓我們回顧一下來龍去脈! 某些藥物的生產過程會有產生基因毒性雜質 (Genotoxic impurities, GTIs) 的風險，例如亞硝胺。 N-亞硝基二甲胺 (NDMA) 與許多相似結構的亞硝胺一樣，即使只是在低暴露水平下也可能致癌。因此，亞硝胺才會被藥物監管機構密切的監控。
2018年，在纈沙坦 (一種用於治療高血壓和心力衰竭的血管張力素II型受體拮抗劑, ARB) 藥物中發現了包括NDMA在內的亞硝胺雜質，也導致了纈沙坦和其他幾種ARB藥物全球性的召回。某些ARB藥品在單一藥片中含有高達17 µg的NDMA。 FDA估計，這將導致每8000名服用最高劑量的患者，再增加一例癌症。歐洲監管機構則估計癌症風險為3,390分之一。
作為發現不可接受的含量的亞硝胺的反饋，監管機構和相關支援的實驗室已經分享了對纈沙坦產品中特定亞硝胺的定量方法。
美國食品藥品監督管理局在2019年9月13日宣布，初步測試時也發現雷尼替丁 (原始品牌名稱Zantac®) 中有低含量的NDMA，這是每天數百萬患者用於治療胃灼熱的藥物。製藥公司諾華和Apotex宣布，他們將召回在美國和其他地區銷售的所有雷尼替丁產品。
歐洲藥品管理局除了公告外，還發布了有關亞硝胺的資訊，給藥品上市許可人制度的持有人 (marketing authorisation holders, MAHs) 使用，同時也提供相關問答集。這是MAH持有人的責任，確保其藥用產品具有可接受的品質和安全性。亞硝胺不被預期會在大多數藥物活性成份中形成。然而，在某些生產條件下或使用某些特定的溶劑、試劑或原料時，可能會形成這些雜質。所有含化學合成的藥物活性成份之授權藥品都應該被審查，並應最遲在EMA文件發布後的六個月內進行風險評估，並應三年內對所有確定存在亞硝胺風險的產品進行驗證性測試。
賽默飛世爾科技可透過符合法規要求的層析儀和質譜儀滿足您的不純物分析需求，能夠在cGMP規範環境下對藥物雜質進行品質測試。
如何使用LC-MS最好的分析雷尼替丁和纈沙坦中的亞硝胺呢?
美國食品藥品監督管理局正在為製造商和監管機構維護最新的官方測試方法。在近期的發表中詳細介紹了經過ICH Q2 (R1) 驗證的FDA方法用於雷尼替丁中NDMA的檢測和定量。 由於雷尼替丁產物會熱降解形成NDMA，因此以GC-MS建立的NDMA方法並不適用。
美國食品藥品監督管理局使用Thermo Scientific™Q Exactive™LC-MS / MS系統開發了液相層析和高解析度精確質量 (high-resolution accurate mass, HRAM) 質譜 (LC-MS) 方法。對於儀器控制和數據處理，Thermo Scientific™Chromeleon™層析數據系統可以滿足製藥產業對於所有法規和GMP的要求。
美國食品藥品監督管理局也分享了一種經過ICH Q2(R1)驗證的方法，用於測定ARB藥品 (包括纈沙坦) 中的六種亞硝胺雜質 (NDMA、NDEA、NEIPA、NDIPA、NDBA和NMBA)。
用於檢測亞硝胺的GC-MS方法無法直接檢測某些ARB藥物中的N-亞硝基-N-甲基-5-氨基丁酸(NMBA)和其他亞硝胺。 因此，美國食品藥品監督管理局開發了一種單一的HRAM LC-MS方法，能夠同時定量上述六種亞硝胺的雜質。 該方法利用Thermo Scientific™Q Exactive™ HF-X LC-MS / MS系統卓越的採集速度、靈敏度和分辨能力來測定這些微量基因毒性雜質。
參考資料
EDQM – European Pharmacopoeia https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network