炎症誘発性サイトカインの概要

サイトカインは、炎症の重要な調節因子で細胞から分泌される低分子のタンパク質の総称です。サイトカインは、侵入した病原体に応答して産生され、免疫細胞を刺激、動員、および増殖させます。サイトカインには、インターロイキン（IL）、ケモカイン、インターフェロン、および腫瘍壊死因子（TNF）などがあります。サイトカインは、免疫応答の性格とその産生源に基づいて細分化されています（表1）[1]。

炎症誘発性サイトカインと抗炎症性サイトカインの両方があります。炎症誘発性サイトカインは、Th1細胞、CD4⁺細胞、マクロファージ、および樹状細胞から分泌されます。それらは、いくつかのインターロイキン（IL）、IL-1、IL-2、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ、およびTNF-αの産生を特徴とします。重要な炎症誘発性サイトカインは、IL-1、IL-6、およびTNF-αです。これらのサイトカインは、他のサイトカイン受容体の種類とは構造的に異なるI型サイトカイン受容体（CCR1）を介してシグナルを伝達します。それらは、細胞媒介性の免疫応答を調整するのに不可欠であり、免疫系を調節する上で重要な役割を果たします。炎症誘発性サイトカインは、概してウイルスなど細胞内病原体の制御と根絶を狙いとして、免疫細胞の増殖、細胞活性化、分化、および感染部位へのホーミングを制御します[1]。

IL-1

IL-1はIL-1αとIL-1βに細分化されます。IL-1βは強力な炎症誘発性サイトカインであり、微生物の分子に応答して主にリンパ球、マクロファージ、および単球により誘導されます。ウイルスに感染すると、パターン認識受容体（PPR）とToll様受容体（TLR）が発現し、IL-1βの発現増強につながります。IL-1βはCD4⁺細胞を刺激し、Th17細胞に分化させます。IL-1ファミリーの刺激効果に加えて、IL-1サイトカインの発現を阻害または抑制できるメンバー（IL-1R、aおよび2）もあります。IL-1Raは、好中球、マクロファージ、単球、および肝細胞から分泌され、炎症の抑制を狙いとしています。しかし、IL-1βの発現を効率的に阻害または抑制するためには、IL-Raの発現を最大1,000倍まで増やす必要があります[1]。

IL-6

IL-6は多面作用性のサイトカインであり、免疫系に影響を与えるだけでなく、他の生体系や、細胞増殖の調節、遺伝子活性化、増殖、生存、および分化などの多くの生理学的事象にも作用します。IL-6は、単球、線維芽細胞、内皮細胞など、さまざまな種類の細胞により産生されます。刺激を受けると、IL-6は、マクロファージ、T細胞、B細胞、肥満細胞、グリア細胞、好酸球、ケラチノサイト、および顆粒球など多くのさらなる種類の細胞により分泌されます。IL-6は、いくつかの種類の白血球、および肝臓での急性期タンパク質の産生を刺激します。特に、B細胞の抗体産生細胞（形質細胞）への分化誘導において重要です。IL-6がその受容体に結合すると、JAK（Janusキナーゼ）キナーゼの活性化やRasを介したシグナル伝達の活性化など細胞事象が開始されます。

TNF-α

他のTh1炎症誘発性サイトカインと同様に、TNF-αは局所的および血中循環の両方で炎症反応を含む重要な役割を果たします。TNF-αは、血管内皮細胞の発現を誘発するのみならず、免疫細胞浸潤を刺激する白血球接着分子を増強します。リンパ球の感染部位への浸潤を促進することにより、ウイルス感染に対する早期の応答において不可欠な役割を果たします[3、4 ]。

ケモカイン

ケモカインは走化性活性を有するサイトカインです。ケモカインは、構造的および機能的な差異があり、CXC、CC、CX3C、およびXCケモカインなど4つの主なサブファミリーに分類されます。それらは、リンパ球および樹状細胞のサブセットの動きと局在化を制御する上で重要な役割を果たします。CXCケモカインは、主に炎症部位への免疫細胞の動員と、リンパ球の恒常性遊走およびホーミングを媒介する恒常性ケモカインに関与しています。しかし、一部のケモカインには二重機能もあり、発現部位と濃度に応じて炎症性および／または抗炎症性になる場合があります[3]。

表1.選択されたサイトカインとその機能の要約。

SARS-CoV-2、RSV、パルボウイルスB19、およびインフルエンザなどのウイルス感染時には、炎症誘発性サイトカインのレベルが上昇し、ウイルスが除去されると低下します[1、5]。インフルエンザA型およびSARS-CoV-2ウイルスが感染すると、呼吸上皮細胞でウイルスの高い複製が起こります。また、感染自体が攻撃的な炎症反応を媒介し、それ自体が肺細胞の損傷を引き起こす場合があります。これは、多数のアポトーシス細胞が常在性マクロファージにより貪食される要因となります。食作用が起こると、マクロファージは炎症誘発性サイトカインを放出し、これらが他の免疫細胞を動員して肺組織に急性炎症を引き起こし、発熱と線維症の増強が誘発されます。

アポトーシス細胞は病原体関連分子パターン（PAMP）を放出し、パターン認識受容体（PRR）に結合すると、TLR2、TLR3、またはTLR4の活性化が引き起こされることも知られています[7、8]。この結合により、局所的なIL-1βとIL-8のレベルが上昇し、マクロファージと単球が動員されてアポトーシス細胞の残留断片が除去されますが、同時にこれにより他の免疫細胞が感染部位に動員されます。マクロファージがウイルスペプチドをTヘルパー細胞に提示すると、Tヘルパー細胞は活性化および分化してTh17細胞サブセットに関連するTh1炎症誘発性サイトカインを産生します。すると、局所的なIL-6、IFN-γ、MCP1、およびIP-10（CXCL10）の波が次々と循環血中に放出されます。

IL-12とIL-8は、アポトーシスを誘導して感染細胞を排除するために、単球とTリンパ球を誘引するが好中球は誘引しないIFN-γの産生を促進するために産生される（SARS-CoV-2において）他のサイトカインです。動員された細胞傷害性Tリンパ球により感染が除去され、免疫応答は止血状態へ後退します[2]。

制御性T細胞（Treg、CD4⁺、CD25⁺、Foxp3⁺細胞）は、感染部位に動員されるT細胞の1つです。制御性T細胞は免疫制御の重要なメディエーターであり、ウイルス感染に対する細胞性免疫応答のレベルを制御します。Tregは、過剰なT細胞応答を阻害し、免疫応答のバランスを取る重要な制御性サイトカインIL-10を分泌します[8]。

上記のように、一次ウイルス感染では、Th1炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン、およびインターフェロンのレベルの上昇がみられます。しかし、免疫系の止血を維持するためにサイトカイン分泌の制御は不可欠です。サイトカイン産生が誤制御されると、重度の炎症が引き起こされる場合があります。異常な炎症誘発性サイトカインプロファイルまたはTh1／Th2サイトカイン応答のバランスの変化は、ウイルス感染の制御において役割を果たし、ウイルスの持続性につながることが示唆されています［パルボウイルス］。発現だけでなく、炎症誘発性とTh1／Th2サイトカインパターンの動態のバランスが、ウイルス除去と免疫系の止血に重要です。

いくつかのインターロイキンは、自然免疫と獲得免疫を抑制することにより炎症の制御に関与しています。IL-10、IL-37、およびIL-38は、IL-18Ra（IL-R5）やIL-1R6などの阻害性受容体に結合することにより、T細胞の活性化と増殖を制御するものの1つです。IL-38はB細胞とマクロファージにより産生され、IL-1、IL-6、IL-17、IL-22、およびTNFを阻害します[1、11]。

免疫応答の誤制御は、サイトカイン放出症候群またはサイトカインストームと呼ばれるサイトカインレベルおよびケモカインレベルの大幅な上昇につながる場合があります。この現象は、不十分な抗炎症反応と組み合わされた侵襲性の炎症誘発性反応を特徴とし、その結果、免疫応答の恒常性が失われます[11]。

複数の原因がサイトカインストームにつながる場合があり、これは、SARS-CoV-2感染症の罹患率と死亡率の主要な原因であると考えられているため、近年医学研究で注目されています。SARS-CoV-2ウイルスは、主にウイルスの拡散ではなく、免疫系の過剰刺激に起因する重度の肺障害を引き起こし、強力で制御不能な炎症につながる場合があります[12]。

敗血症、中毒性ショック症候群（TSS）、マクロファージ活性化症候群（MAS）、血球貪食性リンパ組織球症（HLH）、および悪性腫瘍を伴う過炎症（MASH）などのサイトカインストームを伴ういくつかの病理が報告されています[14]。サイトカインストームを伴う病理において特定された重要な因子は、TNF-α、インターフェロン、IL-1β、MCP-1（CCL2）、および最も重要なのはIL-6です[15]。ProcartaPlexマルチプレックスサイトカインアッセイでのサイトカイン放出症候群のタンパク質バイオマーカーの表に要約したように、さらに多くのサイトカインとケモカインがサイトカインストームにおいて重要な役割を果たします。

提案されているサイトカインストームの病理発生では、主にT細胞の活性化または免疫細胞の溶解により、IFN-γまたはTNF-αの放出が誘導されます。これは、マクロファージ、樹状細胞、その他の免疫性細胞、および内皮細胞の活性化につながります。活性化後、これらの細胞はさらに炎症誘発性サイトカインを放出します。大量のIL-6がマクロファージおよび内皮細胞により産生され、T細胞や他の免疫細胞を活性化し、サイトカインストームを引き起こすポジティブフィードバックループを作り出します。これにより、さらに多くのサイトカインとケモカインを放出するだけでなく、急性期のタンパク質をアップレギュレーション（発現増加）します。