濾胞性ヘルパーT細胞の概要

濾胞性ヘルパーT（Tfh）細胞は、体液性応答に関わるCD4陽性ヘルパーT細胞のサブセットです[1]。Tfh細胞は、扁桃腺、脾臓、およびリンパ節などの二次リンパ組織にみられます。Tfh細胞の役割は、胚中心（GC）B細胞を抗体分泌血漿およびメモリーB細胞に誘導することです[2,3]。したがって、Tfh細胞は病原体に対する免疫応答を開始するために不可欠であり、それらの機能を理解することはワクチン開発にとって重要です。

胚中心（GC）は、感染または免疫化後に二次リンパ器官内に形成される微小解剖学的構造体です。GCは、B細胞が増殖し、多様化を経て、抗原に対する親和性を高める場所です。GCはダークゾーン（DZ）とライトゾーン（LZ）の2つの区画に分割されており、GC B細胞の役割に影響を与えるさまざまな機能と細胞種（表1）があります[4]。DZは、超変異して多様な抗体を産生する増殖性の高いB細胞で占められています。LZはより多様であり、濾胞性樹状細胞（FDC）、Tfh細胞、マクロファージ、およびナイーブ細胞とGC B細胞の両方があります。LZ細胞は協調して、（1）メモリーB細胞または形質細胞としてGCを出る、（2）マクロファージにより除去される、または(3)DZに戻されて再び超変異プロセスを経るB細胞を選択します[5]。

表1.胚中心で認められた細胞の非網羅的リスト。

Tfh細胞は、高レベルのCXCR5タンパク質および転写因子B細胞リンパ腫6（BCL6）を発現するCD4陽性細胞です[6]。その他の重要なマーカーには、CXCR3、PD1、およびICOSがあります。Tfh細胞はIL-21を産生し、B細胞の分化と親和性成熟を引き起こします。GC Tfh細胞を識別するマーカーには、ヒトとマウスの間に相同性があります（表2）[1]。

表2.ヒトとマウスのTfh細胞マーカーの非網羅的リスト。

In vitroでのワクチン応答を理解するため、循環Tfh(cTfh)細胞がGC Tfh細胞の代替物として調査されています[7]。GC Tfhは、in vitroで忠実に分化しない場合があり、T細胞とB細胞の相互作用を研究するために、二次リンパ系組織からGC領域を剥離する必要があります。cTfh細胞を自家ナイーブB細胞と共培養すると形質細胞が生成されることが観察されています[8,9]。cTfh細胞は、次のマーカーで識別できます。CD4、CXCR5とPD1、CCR7、CXCR3、CCR6、およびICOS[8,9,10]；cTfh細胞はBCL6を発現しません。

ヘルパーT細胞サブセットの分化は、特異的なサイトカインによるCD4⁺ T細胞の二極化に依存しています。1型および2型Th（Th1およびTh2）細胞、Th17細胞、および制御性T（Treg）細胞では、分化の堅牢な経路が認められています。Tfh細胞の分化には、単一の事象ではなく、複数の因子が必要です[1]。Tfh分化には、IL-6とIL-21の両方が存在する条件下で、MHC II特異的ペプチドによるナイーブCD4⁺ T細胞のTCR刺激が必要であることが認められています[11,12,13]。
 

サイトカインはTfh細胞の分化に重要な役割を果たしますが、どのサイトカインが重要な役割を果たすかに関してマウスとヒトの間の差異が報告されています。たとえば、IL-6は共刺激分子ICOSLとともにマウスTfh細胞分化の強力な誘導因子ですが、ヒトTfh分化におけるIL-6の役割はあまり明らかにされていません。これとは対照的に、ヒトTfh細胞の分化は、IL-12とTGF-βまたはアクチビンAの組合せを用いた共培養によりin vitroで達成できます。この条件は、マウスのTfh細胞の分化に影響を与えない条件です。阻害性サイトカインの中で、IL-2はTfh分化の最も強力な阻害物質です。

Tfh細胞が分泌する重要なサイトカインには、共刺激分子CD40Lとの組合せでB細胞の増殖と分化に必要なシグナルを供給するIL-21やIL-4などがあります。IL-21分泌は、胚中心でTfh細胞が完全に分化したときにのみ獲得されるIL-4の発現前に起こります。これらのサイトカインに加えて、ヒトTfh細胞は、濾胞へのCXCR5⁺ B細胞の動員に関与するケモカインCXCL13も分泌します。

表3：Tregの分化と分泌に関与する重要なサイトカイン。

分化に関与するサイトカインおよびケモカイン、またはTfh細胞により分泌されるサイトカインおよびケモカインのプロファイリングは、ELISAまたはInvitrogen ProcartaPlexアッセイなどのマルチプレックスイムノアッセイを用いて個別に測定できます。