促炎细胞因子概述

细胞因子是一个通用术语，指的是当体内有病原体时机体会分泌各种调节炎症的蛋白细胞因子，能够刺激、募集和扩增免疫细胞。细胞因子包括白细胞介素（IL）、趋化因子、干扰素和肿瘤坏死因子（TNF）。细胞因子根据免疫反应的性质及其产生来源进行细分（表1）[1]。

细胞因子分为促炎性和抗炎性两种。促炎细胞因子由Th1细胞、CD4⁺T细胞、巨噬细胞和树突状细胞分泌，包括有IL-1、IL-2、IL-12、IL-17, IL-18、IFN-γ和TNF-α。关键的促炎细胞因子是IL-1、IL-6和TNF-α。这些细胞因子通过I型细胞因子受体（CCR1）发出信号，该受体在结构上与其他细胞因子受体类型有所不同。它们紧密调节细胞介导的免疫反应，在调节免疫系统中发挥着重要作用。促炎细胞因子通常调节免疫细胞的生长、活化、分化以及归巢至感染部位，最终控制并根除细胞内病原体（包括病毒）[1]。

IL-1

IL-1可分为IL-1α和IL-1β。IL-1β是一种有效促炎细胞因子，主要由淋巴细胞、巨噬细胞以及单核细胞分泌产生。当有病毒感染或者发生炎症后，模式识别受体（PRR）和Toll样受体（TLR）表达增多导致IL-1β表达增强。IL-1β刺激CD4⁺细胞，使其向Th17细胞分化。除IL-1家族的刺激作用外，还有一些成员（IL-1R，a和2）可抑制或阻止IL-1细胞因子的表达。IL-1Ra由中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞和肝细胞分泌，目的是减少炎症反应。然而，IL-Ra的表达需要高达1000倍才能有效阻止或抑制IL-1β表达[1]。

IL-6

IL-6是一种多效性促炎细胞因子，不仅影响免疫系统，还在其他系统和生理机制中发挥作用，如调节细胞生长，以及细胞活化、增殖、存活和分化。IL-6可由多种细胞类型产生，包括单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞。受到刺激后，巨噬细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞、神经胶质细胞、嗜酸性粒细胞、角质形成细胞和粒细胞等均能分泌IL-6。IL-6可刺激多种白细胞在肝脏生成急性期蛋白，同时其在诱导B细胞分化为抗体形成细胞（浆细胞）方面尤为重要。IL-6与其受体结合后启动细胞间交流，包括JAK（Janus Kinase）激酶活化和Ras介导的信号传导活化。

TNF-α

像其他Th1促炎细胞因子一样，TNF-α在局部和循环性炎症反应中发挥着重要作用。TNF-α触发血管内皮细胞的表达：增强白细胞表达粘附分子，促进免疫细胞浸润。TNF-α能够提高淋巴细胞浸润到感染部位，这在抗病毒感染早期反应中起着至关重要的作用[3，4]。

趋化因子

趋化因子是具有趋化活性的细胞因子，分为CXC、CC、CX3C和XC趋化因子四个主要亚型（在结构和功能方面都存在差异）。它们在调节淋巴细胞和树突状细胞的迁移和定位方面发挥着重要作用。CXC趋化因子主要参与免疫细胞对炎症部位以及募集稳态趋化因子（调节淋巴细胞稳态迁移和归巢）。然而，一些趋化因子也具有双重功能，根据表达部位和浓度可为促炎性和/或抗炎性细胞因子[3]。

表 1.细胞因子及其功能概述。

在病毒感染（如SARS-CoV-2、RSV、细小病毒B19或流感病毒），促炎性细胞因子水平升高并在病毒清除后降低[1，5]。当甲型流感病毒或SARS-CoV-2病毒感染，病毒在呼吸道上皮细胞中高度大量复制。此外，感染本身介导了一种强烈的炎症反应，这种反应可能导致肺细胞损伤。而大量细胞凋亡被组织中的巨噬细胞吞噬。吞噬后，巨噬细胞会释放促炎细胞因子募招募其他免疫细胞，引起肺组织的急性炎症，引发发热和纤维化增强。

此外，凋亡细胞还会表达病原体相关分子模式（PAMP）并结合模式识别受体（PRR），从而导致TLR2、TLR3或TLR4活化[7，8]。这种结合会提高IL-1β和IL-8局部水平，并募集巨噬细胞和单核细胞来清除凋亡细胞碎片，但同时这也会将其他免疫细胞募集到感染部位。巨噬细胞向辅助T细胞提呈病毒多肽，导致辅助T细胞活化并分化生成与Th1相关或Th17相关促炎细胞因子，进而在局部释放新一轮的IL-6、IFN-γ、单核细胞趋化蛋白1和IP-10 （CXCL10）进入循环。

IL-12和IL-8也能提高IFN-γ的分泌来吸引单核细胞和T淋巴细胞，而不是中性粒细胞（在SARS-CoV-2中），以诱导细胞凋亡和清除感染细胞。这样募集的细胞毒性T淋巴细胞可以清除感染，免疫反应回到止血状态[2]。

效应性T细胞（Treg、CD4⁺、CD25⁺、Foxp3⁺细胞）是感染部位募集主要的T细胞。它们是免疫调节的重要介质，控制细胞对病毒感染的免疫应答水平。Treg分泌IL-10，这是一种重要的调节细胞因子，可抑制过度的T细胞免疫反应[8]。

如上所述，原发性病毒感染与Th1型促炎细胞因子、趋化因子和干扰素水平升高有关。但是，细胞因子分泌的调节对于维持免疫系统的稳态是至关重要的，细胞因子生成的失调会导致严重的炎症。异常的促炎性细胞因子谱或失衡的Th1/Th2细胞因子应答平衡被认为在控制病毒感染中起作用，并导致病毒持续存在[细小病毒]。细胞因子的基因表达水平、促炎性细胞因子表达谱和Th1/Th2细胞因子模式动力学平衡都是免疫系统清除病毒和维持稳态的关键。

多种白细胞介素通过抑制天然免疫反应和获得免疫反应参与炎症的调节。IL-10、IL-37和IL-38是通过与IL-18Ra（IL-R5）和IL-1R6等抑制性受体结合来调节T细胞活化和增殖，IL-38由B细胞和巨噬细胞生成，并抑制了IL-1、IL-6、IL-17、IL- 22和TNF-α表达[1、11]。

免疫反应的失调可能导致细胞因子和趋化因子水平的大量增加，这被称为细胞因子释放综合征或细胞因子风暴。这一现象的特征是剧烈的促炎性反应和抑制的抗炎性反应，最终免疫反应稳态失去平衡[11]。

细胞因子风暴的发生原因很多，之所以近来成为医学研究的焦点，是因为它被认为是SARS-CoV-2感染中发病和死亡的主要原因。SARS-CoV-2病毒可能导致严重的肺损伤，这种损伤主要不是由病毒传播引起的，而是由于免疫系统的过度反应导致大量炎症发生[12]。

文献中有多种细胞因子风暴病理机制，如败血症、中毒性休克综合征（TSS）、巨噬细胞活化综合征（MAS）、噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）和恶性肿瘤相关的过度炎症综合征（MASH）[14]。在细胞因子风暴病理机制研究中，确定的关键因素有TNF-α、干扰素、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1（CCL2），最重要的是IL-6 [15]。还有很多细胞因子和趋化因子在细胞因子风暴中发挥了重要作用，在ProcartaPlex Multiplex Cytokine Assay中细胞因子风暴的蛋白质生物标志物表中总结了这一点。

在文献中的细胞因子风暴发病机制中，主要是T细胞的活化或免疫细胞的溶解诱导IFN-γ或TNF--α的释放，从而导致巨噬细胞、树突状细胞、其他免疫细胞和内皮细胞的活化。在活化后，这些细胞进一步释放促炎细胞因子。巨噬细胞和内皮细胞生成大量IL-6，活化T细胞和其他免疫细胞，从而形成了细胞因子风暴的正反馈回路，诱导更多细胞因子和趋化因子的释放，但也上调了急性期蛋白。